奥沙利铂（oxaliplatin）是目前临床中应用广泛的第三代铂类广谱抗癌药物，其优势明显具有独特的化学结构，其联合CF、5-FU的化疗方案的疗效明显提高，可达到30%-40%，且尚未出现明显的交叉耐药，已成为目前大肠癌胃肠道辅助化疗的标准治疗方案。神经节苷脂（ganglioside，GM1）则是一类含有唾液酸的糖鞘脂，目前临床广泛应用于治疗神经系统损伤疾病。复方脑肽节苷脂注射液中每1ml含有多种神经节苷脂，其单唾液酸四己糖神经节苷脂（GM1）含量0.24mg，多肽3.2mg，次黄嘌呤0.mg。本研究主要探讨复方脑肽节苷脂注射液能否对临床中应用奥沙利铂所引起的神经系统毒性损伤具有一定程度修复及预防作用。
材料与方法
材料选择年1月至年12月在我院治疗的胃癌及结肠癌患者例，其治疗方案中含有奥沙利铂辅助化疗及标准治疗方案。纳入标准：年NCCN（NationalComprehensiveCancerNetwork）标准。排除标准：
①预估生存时间低于6个月的患者；
②患有糖尿病等疾病引起的周围神经性病变的患者。剔除标准：
①观察期间由于出现神经炎所引起的严重并发症的患者；
②观察随访期间失访或因意外死亡的患者。
分组与用药将所有入选患者随机分为两组，即研究组与对照组。两组患者的化疗方案均选用FOLFOX方案：第一天奥沙利铂mg/m2静滴（2h）、第1-5天5-FUmg/m2静滴、第1-5天CFmg/m2静滴。患者在手术治疗后第3-4周到我院门诊复诊，对病情评估后进行第一次化疗。若患者并未出现明显的不适症状，则可按照此方案进行规律性的后期治疗，每四周为一个治疗周期，共进行六周期化疗治疗。在化疗期间若患者出现胃肠道反应及骨髓抑制时应给予常规的抗感染治疗，并叮嘱患者避免贪凉饮冷。研究组在每周期化疗开始后就给予复方脑肽节苷脂注射液10ml溶入ml生理盐水静滴，持续7天[2]；对照组给予ml生理盐水静滴。
急慢性神经毒性诊断及分级标准急性神经毒性当患者使用奥沙利铂静滴后较快出现的神经感觉异常，一般指24h以内；通常在使用奥沙利铂24h后出现的神经感觉异常被定义为慢性神经毒性反应。分级标准参照NCI-CTC2.0[3]，具体如下：Ⅰ级：出现感觉异常或腱反射消失，尚未影响功能；Ⅱ级：除出现I级的症状外，已影响功能，但未影响日常活动；Ⅲ级：感觉异常甚至消失且影响日常活动；Ⅳ级：出现永久性感觉消失并造成功能障碍。
统计学方法
统计软件采用SPSS18.0，率的检验使用x2检验的方法，计量资料均采用t检验，P0.05为差异具有统计学意义。
结果
一般资料。见表1。
复方脑肽节苷脂注射液对奥沙利铂急性神经损伤程度的作用。观察表1数据，我们分析可知研究组与对照组发病数据分别为84.3%（91/）与92.4%（85/92），但两组数据间并无统计学意义（=3.11，P=0.）。两组出现的急性损伤大多可判定为Ⅰ级，研究组与对照组分别为59.3%与55.3%，两组出现的Ⅱ级与Ⅲ级急性损伤分别是31.9%，30.6%与8.8%，14.1%。两组均未发现患者出现急性神经损伤Ⅳ级，见表2，两组间无统计学差异（=1.，P=0.）。
复方脑肽节苷脂注射液对奥沙利铂慢性神经损伤程度的作用。两组患者在复方脑肽节苷脂注射液干预奥沙利铂所引起的慢性神经损伤发病率中研究组与对照组分别为33.3%（36/）与51.1%（47/92），该数据具有统计学意义（x2=6.45，P=0.）。研究组与对照组患者均出现Ⅰ-Ⅳ级的奥沙利铂所致的慢性神经损伤，分别为36.1%，52.8%，5.6%，5.6%与10.6%，29.8%，34.0%，17.0%，且具有统计学显著性差异（
x2=8.，P=0.）。
讨论
在临床使用中针对不同种类的实体瘤奥沙利铂均显示出了明显的抗癌作用，目前在临床对结直肠癌，卵巢癌，乳腺癌等肿瘤的治疗中已被广泛使用，且关于奥沙利铂对结直肠癌的治疗的研究，临床前期试验模型以及临床试验两个阶段均取得了明显的效果，同时在临床不良反应中与顺铂和卡铂等传统使用较多的化疗药物不同的是，奥沙利铂出现的骨髓抑制反应较轻，但可能会出现更为明显和严重的神经系统毒性不良反应。目前临床报道中所反馈的奥沙利铂导致的神经系统毒性作用主要为两种表现形式：一种是在用药后24h之内较快出现的短暂的急性神经系统损伤症状，如咽部、四肢感觉异常等，多数文献报道称其发生率多在85%-95%之间[4]。目前关于急性神经毒性发生的机制说法不一，大多数人认为它是一种急性离子通道病变，其临床表现以及电生理表现与同电位门控离子通道功能紊乱性的疾病类似，治疗手段或考虑给予延长给药时间，也有使用钠离子阻滞药物预防奥沙利铂的神经毒性损伤，目前应用卡马西平可一定程度上起到预防作用[5]，但临床效果比较有限。另一种不良反应则是慢性毒性反应，它是随着化疗周期累积，奥沙利铂的剂量逐渐累积而出现的。当药物剂量累积达到-mg/m2时，患者会出现有功能障碍的III度、IV度慢性神经毒性反应，发病率约15%左右，而当药物累积剂量达到mg/m2时，出现慢性神经毒性反应的概率骤增至50%左右。目前奥沙利铂在临床治疗过程中使用仍较为谨慎，就是因为考虑到临床使用过程中极易出现这类神经系统毒性损伤，影响患者的生活质量。目前的研究发现GM1不仅大量存在于脑内，外周神经如股神经、坐骨神经中也含有GM1。当出现神经损伤后，大量的外源性GM1会聚集到出现损伤的区域，或通过细胞胞吞作用成为神经元的组成成分之一，或与神经元膜蛋白相互作用从而发挥药效。目前大多实验研究表明：GM1是大多数神经元生存所必需的，GM1或许可与神经营养因子相互作用，也可能能够激活与营养因子相同的信号传导通路，从而营养神经元。当脑内出现缺血、缺氧时会使脑内产生大量的兴奋性氨基酸EAA，造成脑内GM1含量会迅速下降引起神经元大量受损，因此补充GM1可有效预防这神经元凋亡。复方脑肽节苷脂注射液中含有多种神经节苷脂，可有效补充外源性神经节苷脂含量，明显减少因海马切除、坐骨神经远端切除、皮层损伤引起的神经元的丢失。另外复方脑肽节苷脂注射液中含有明确剂量的次黄嘌呤成分，可有效降低大脑皮层组织中的Parkin蛋白表达降低，复方脑肽节苷脂注射液可逆转线粒体损伤，激活线粒体自噬，有利于清除受损线粒体，保护正常线粒体功能，从而改善神经细胞损伤，起到对神经功能、感觉及运动功能的保护作用。
本研究结果显示，研究组与对照组出现的急性神经损伤发病率分别为84.3%（91/），92.4%（85/92），与以往报道的数据差不多，两组比较P0.05无明显的统计学差异，出现的急性神经系统损伤以Ⅰ级较多，两组的发生率分别为59.3%与55.3%，出现的急性神经损伤Ⅱ级与Ⅲ级的发生率分别为31.9%，30.6%与8.8%，14.1%。两组患者均未出现Ⅳ级神经损伤，也未见有明显统计学差异，表明复方脑肽节苷脂注射液对于奥沙利铂所致急性神经系统损伤保护作用较弱。对于慢性神经毒性方面，研究组与对照组的总发病率分别为33.3%（36/）与51.1%（47/92），两组比较，P0.05，差异有统计学意义。两组中Ⅰ-Ⅳ级神经损伤研究分别为分别为36.1%，52.8%，5.6%，5.6%与10.6%，29.8%，34.0%，17.0%，P0.05，存在明显统计学差异，具有统计学意义。
目前临床中用于预防或减少奥沙利铂所致神经系统毒性药物的研究还较少，本研究表明复方脑肽节苷脂注射液对于奥沙利铂所致慢性神经毒性具有明显的预防作用，值得临床当中推广使用，但对于急性神经功能损伤的研究还需进一步研究。由于相关研究较少，本研究观察患者人数也较少，有可能存在偏倚，最佳给药时间及药物剂量甚至更为客观的药理作用机制仍需进一步研究。
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