01
介绍
肥厚型心肌病（HCM）是一种很常见的遗传性心肌疾病，主要表现为不明原因的左心室壁增厚，室间隔或左心室壁厚度≥15mm，或者有明确家族史者厚度≥13mm，通常不伴有左心室腔的扩大，需排除负荷增加如高血压、主动脉瓣狭窄和先天性主动脉瓣下隔膜等引起的左心室壁增厚。该病具有相当大的临床和遗传异质性，临床症状从无症状或轻度的疾病表型到年轻人出现心脏性猝死不等，在1/3的HCM患者中发现了MYH7基因的致病性(P)或可能致病性(LP)变异，其中约一半为罕见或新发变异，由此可见分子遗传学在HCM的诊断及指导治疗方面起着至关重要的作用。年美国医学遗传学和基因组学学会与分子病理协会(ACMG/AMP）发布了序列变异解读的标准和指南，但该指南旨在广泛适用于各种遗传病和基因，由于考虑到疾病的特异性，于是在年，ClinGen心肌病专家小组发布了修改后的MYH7相关HCM的序列变异特异性指南（ClinGen标准），旨在提高MYH7相关HCM变异解读的特异性，减少致病意义不明变异（VUS）的数量。由于VUS的临床应用有限，可能会给患者及其家庭成员带来困惑和焦虑，并且对疾病因果关系的错误归因有可能对临床诊疗产生影响，或对未受影响的家庭成员进行不必要的筛查。在年ACMG/AMP标准正式发布前，各个实验室使用的变异分类标准不一，所以为了进一步评估ACMG/AMP标准和ClinGen标准对变异解读的影响，作者收集了来自年至年间澳大利亚一家实验室发布的52份先证者的MYH7变异的报告（这些都是在通过心肌病、心律失常和/或猝死的基因Panel的个体中检测出来的），并且基于目前证据的相关信息，对这些变异分别应用实验室原始指南、ACMG/AMP指南和ClinGen修订后的MYH7特异性指南进行解读（在此研究中未将PM2证据的权重由中等降至支持性证据）。02
结果
在52个独立的先证者中，累计报告了54次MYH7变异（其中2个先证者报告了2个相同的变异），共有43个不同的MYH7变异，其中有6个变异(14%)在先证者中被重复报道，这43个变异都是单核苷酸变异，40个(93%)为错义突变，3个(7%)为剪接位点突变。74%的变异缺乏共分离信息，但有10个(19%)是由父母遗传的，4个(7%)是新发变异(假定亲子关系)。有7个先证者（14%）的实验室原始报告因变异分类证据相关新信息（如共分离数据或功能研究等）的更新而出现更改。有13个变异(30%)之前已经由ClinGen专家组评估过。表1总结了实验室、ACMG/AMP和ClinGen标准对变异进行的分类。表2列出了ACMG/AMP和ClinGen标准中单个证据项应用于最终变异分类的使用频率。ACMG/AMP标准将56%的报告和54%的变异分类为LP/P，而实验室标准和ClinGen修订后的标准都是将63%的报告和65%的变异分类为LP/P。表1
表2
应用ACMG/AMP标准对实验室原始报告的更新
使用ACMG/AMP标准后，有23份报告(43%)和17个变异(39%)的分类发生了改变；有10份报告（10个变异）的分类发生了临床对应决策的变化，其中有3个先证者明确了新的分子诊断(VUS升级为LP/P)，7个先证者取消了分子诊断(LP/P降级为VUS或B)。图1总结了实验室原始报告与ACMG/AMP和ClinGen标准在分类上的一致性。图1其中有8个变异在实验室原始报告发布后因变异分类证据相关新信息的出现（如人群数据、家系共分离等）使变异分类发生了改变。有9个变异因实验室和ACMG/AMP标准的不同导致变异分类发生改变，而其中有8个是在ACMG/AMP标准正式实施前或更早之前报告的。造成实验室原始报告与ACMG/AMP和ClinGen标准出现差异的因素见表3。表3
应用ClinGen标准对实验室原始报告的更新
使用ClinGen标准后，有19份报告和13个变异的变异分类发生了改变，其中8份报告和8个变异发生了临床对应决策的变化，4个先证者的报告报告了新的分子诊断(VUS升级为LP/P)，4个先证者取消了分子诊断(LP/P降级为VUS或B)。有7个变异因实验室和ClinGen标准的不同导致变异分类发生改变，其中有6个变异分类（46%）随着变异标准相关新信息的出现而发生改变。ACMG/AMP与ClinGen标准对比
ACMG/AMP与ClinGen标准相比较，有19个先证者的报告（11个变异）存在不一致，其中大多数（79%）的变异分类在临床上的应用是相同的（LP/P和LB/B分类之间）。ClinGen标准能够增加“致病性变异”的分类，将ACMG/AMP标准分类为LP的6个变异(14%)升级为P，将分类为VUS的4个变异(9%)升级为LP或P。图1c展示了应用ClinGen标准和ACMG/AMP标准后变异分类之间的比较。03
讨论
在此研究中，与ACMG/AMP标准相比，ClinGen标准导致更高比例的诊断（LP/P）分类，更少的VUS分类（30%︰42%）。变异分类证据相关新信息的更新有助于ClinGen标准的重新分类，其中最常见的是共分离数据、功能结构域或专家组分类(每种信息对变异重新分类的贡献率均为30.8%)，后两项直接来自ClinGen的建议，这就进一步突出了专家组共识在阐明变异致病性方面的重要作用。此外除了新信息的更新外，ACMG/AMP和ClinGen使用标准的不同也会造成变异分类的不同，ClinGen标准删除了PVS1、PM3、PP4、PP2、BS2、BP1和BP3标准。在ClinGen标准中，最常造成这种分类差异的标准是PM1证据，这一证据促进了9个MYH7变异的分类发生改变。在ClinGen标准中，对PS4和PP1证据进行了权重分级。在PS4证据中，有12个变异（28%）因该证据的精确定义和权重分级达到了强的致病性标准，从而导致8个变异（19%）的分类发生改变。在PP1证据中，有7个变异（16%）因修订后的PP1标准而达到了强的致病性标准，有2个变异（5%）达到了中等的致病性标准，但是只有2个变异（5%）导致了分类强度的升级。但由于只有26%的变异进行了PP1证据的使用，所以该证据的潜在效用可能被低估了。修订后的PM2证据使得2个变异（5%）中增加了一个中等致病性标准的，并且导致了其中1个变异（2%）的分类升级。ClinGen工作组最近提出了一条修订，建议PM2证据降至PM2_Supporting，虽然该证据在此研究中未使用，但是PM2证据权重的降低会对多个变异产生影响，可能会导致变异分类的降级。在ClinGen修改后的良性变异分类标准中，有1个变异（2%）由于BA1的等位基因频率阈值过低而导致变异分类的降级。利用新的研究信息与对HCM遗传特征更加深入的了解，定期对报告变异进行重新评估，尽管会对实验室带来额外的工作量与成本挑战，但能够使患者与患者家庭获益。相关成本-收益还需要进一步的评估与研究。对升级的变异家庭成员进行及时的级联筛查有助于疾病的早期预防。ClinGen这种基于证据的特异性指南修订为MYH7变异的临床解释提供了明确的专家指导，也为其它疾病与基因变异解读提供了值得参考的范例。关于文献更详细内容，请参考原文ClinicalandlaboratoryreportingimpactofACMG-AMPandmodifiedClinGenvariantclassificationframeworksinMYH7-relatedcardiomyopathy.GenetMed.Jun;23(6):-.未经授权不得转载
门诊信息洪葵主任医师心血管内科/医学遗传科门诊：周二、周三下午（东湖院区），周五下午（红角洲院区）
申阳主治医师医学遗传科门诊：周二下午（东湖院区），周三下午（红角洲院区）
贺文凤副主任医师医学遗传科门诊：周二下午（东湖院区），周三下午（红角洲院区）
编辑：申阳、王书娟
审核：洪葵
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