心脏再同步治疗(CRT)经过20多年的临床实践，已经成为心室收缩不同步心力衰竭(心衰)的一个重要治疗方法。但目前对CRT有无反应尚无统一标准。大多研究从以下方面评估反应性：心衰症状及生活质量改善情况、预后及病死率、逆重构情况。有文献总结，不反应的发生率为30%～45%[1]。而仍有一部分患者的临床表现和超声心动图检查明显改善，甚至如同正常人，这种治疗效果称为超应答(superresponse，SR)。SR患者之所以能明显获益于CRT，病理生理上的作用机制包括：左束支传导阻滞(LBBB)导致左心室活动不同步，是扩张型心肌病患者发生心衰的重要原因之一；此外SR患者心肌纤维化程度低，心肌重构程度低、心肌收缩储备性好，当CRT的左心室电极发生脉冲后会逐渐刺激尚可利用的心肌，使原本因传导阻滞而失用的心肌重新做有效功。对于CRT患者术后并发症，一项针对25项CRT临床研究的荟萃分析[2]显示，CRT植入成功率为94.4%，并发症发生率在10.5%左右，其中包括机械性并发症发生率为3.2%，导线磨损或异位发生率6.2%，感染1.4%。尽管CRT应用于临床已25年，但本文就CRTSR的定义、预测因子以及长期预后的近年研究进展进行综述。
一超应答定义、发生率及时间SR的定义目前没有一致标准。最初在年的研究中对29例合并LBBB的CRT患者随访1年发现，有5例患者左心室射血分数(LVEF)50%，并认为此类患者在植入CRT后左心室功能正常化[3]。之后Castellant等[4]在年首次提出类似SR的概念，即高应答者(hyperresponders)，定义为心功能改善Ⅰ或Ⅱ级(NYHA分级)并且LVEF≥50%的CRT患者。
随后各项研究通过从临床症状、左心室容积大小及收缩期射血等方面评价患者对CRT的反应性[5-11]；而不同研究中对SR的定义各不相同，没有统一标准。汇总相关文献，目前多数研究在植入CRT后6～12个月进行评估其疗效，并使用LVEF较植入CRT前改善(简写为↑LVEF)15%和/或左心室收缩末期容积(LVESV)较植入CRT前改善(简写为↓LVESV)≥30%定义SR。Chung等[12]研究认为单单通过超声心动图同步性参数不能作为评估CRT反应性的指标，还需要共同参考心功能症状、心电图等。分析近期关于CRT患者SR的研究，其发生率及出现时间见表1。由此看出，SR发生率与患者的心功能无明显相关性，无论轻度或中重度心功能不良，SR发生率为9.7%～37.8%。
此外由于研究随访间隔的设计，不同的研究不可能精确到具体出现超反应的精确时间点，所以只是一个大概的时间区间。
二预测因素就我国目前医疗情况及医疗保障范围而言，CRT仍是一项耗费巨大的治疗项目，所以如何在术前判断患者属于SR，对于有的放矢的选择合适患者进行CRT，提高该疗法的性价比至关重要。目前已发现了一些CRTSR的预测因子。
1.QRS时限：
Young等[13](QRS时限≥ms)、Hsing等[14](QRS时限≥ms)大型随机对照研究已发现宽QRS时限的患者，对CRT的反应性较好。然而一项近期研究[15]发现当合并LBBB的心衰患者植入CRT前QRS时限ms时，对CRT的反应性明显变差，是无反应患者的预测因子(将植入CRT后6个月↓LVESV15%定义为有应答)。其可能原因是过宽的QRS时限提示左心室严重的机械不同步和解剖结构改变(如心肌纤维化)，此时心脏功能不能只通过双心室同步起搏改善。
但术前QRS时限并不能预测CRT疗效。潘文志等[16]发现，CRT疗效与术前的QRS时限无关；同时研究发现QRS时限与心室机械同步性无关，从而解释了QRS时限与CRT反应性无关。
与此同时有研究发现CRT后QRS时限缩短可作为CRT有效的预测指标。Cviji?等[17]的研究中将植入CRT后LVESV绝对值改善30%定义为SR，发现入组患者中30.1%为SR患者，这部分患者植入CRT后的QRS时限改变较其他患者更加明显，当QRS时限较术前缩短4.5%时发生SR的灵敏度为81%、特异度为58%。秦胜梅等[18]发现，手术前、后(术后1周)QRS时限减少19ms，有效率(心功能改善1级以上或6min步行距离增加25%)为58%；19ms的患者中，无效率可达到73%。
QRS时限是决定患者是否适合CRT的重要标准，但术前、术后QRS时限与CRT疗效的关系并不确定，电-机械活动之间的相关性在CRT患者中远比想象的复杂。
2.束支传导阻滞类型：
目前有多项研究证实LBBB是SR的独立预测因子。Killu等[8]的研究发现LBBB患者可增加SR的几率。然而也有一部分满足CRT指南的LBBB患者植入CRT后仍表现出不应答。
目前有研究发现真性LBBB是SR的强预测因子。Strauss等[19]提出真性LBBB的标准：①V1、V2导联呈QS或rS型；②QRS时限男性≥ms，女性≥ms；③V1、V2、V5、V6、Ⅰ和aVL导联至少2个导联存在QRS波中部切迹或顿挫。该作者在传统诊断标准基础上，对QRS时限的要求进行了改变，并提出了性别差异，这主要是考虑到心脏大小存在性别差异，此外还尤为强调了QRS波中部有顿挫或切迹的重要性。
Tian等[20]研究中对58例CRT患者进行分组，真性LBBB，假性LBBB(nt-LBBB)，室内传导延迟组(IVCD)，随访时间6个月，研究发现真性LBBB组患者的LVEF及心功能较其他2组改善明显，且该组的所有患者均为应答者，有部分为SR者。故提出真性LBBB、左心室舒张末期内径(LVEDD)是SR的独立预测因子。
Ginks等[21]发现LBBB包含有2种电活动形式，Ⅰ型是以电激动从室间隔到侧壁均匀扩布为特征；Ⅱ型，因室间隔与侧壁之间存在线性功能阻滞，造成跨间隔传导时间延迟，该类型以电激动呈"U型"扩布为特征。其中，Ⅱ型电活动的患者对CRT的反应性更好。Jackson等[22]对37例满足真性LBBB的患者进行磁共振显像检查来评价CRT反应性，其中有51%患者属于Ⅱ型收缩方式，这些患者逆重构效果更好，并通过多变量因素分析发现Ⅱ型收缩形式是SR的独立预测因子。
3.超声心动图的某些参数：
目前有越来越多的研究发现超声心动图中的不同参数对CRT的反应性有预测作用。
(1)机械同步化参数：
vanBommel等[23]研究发现植入CRT之前超声心动图机械同步化参数可影响CRT植入的反应性，包括左心室充盈率(LVFT/RR，P＝0.)、室间隔机械延迟时间(IVMD)数值越大，更易发生SR(P＝0.)。也有研究[24]发现左心室心尖部心肌垂直于左心室长轴的运动可作为左心室不同步的超声心动图参数，是SR(↑LVEF27%)预测因子。
(2)左心房容积及二尖瓣反流：
左心房扩大是慢性左侧心脏病变的敏感指标。当左心室容积或压力超负荷时常会累及左心房，使其容积增大、电生理改变和心肌纤维化。若合并二尖瓣反流则更会加重左心室功能的恶化；当CRT患者左心房增大合并二尖瓣反流时会减弱CRT的疗效。
有研究发现更小的左心房容积、较少的二尖瓣反流是SR的预测因子。Stefan等[25]对例(筛选出例)CRT患者进行的多中心研究中有40例(11.3%)为SR(将LVEF45%定义为SR)，比较SR组与对照组植入CRT前超声心动图参数，发现更小的左心房(P0.)及更少的二尖瓣反流(P0.)是SR组患者的预测因子。
虽然能预测SR的超声心动图指标很多，但其参数的特异性及灵敏度变异较大，尚不能准确预估CRT的疗效。
4.女性：
CRT患者中女性较男性的效果更好[13]，在MADIT-CRT研究中发现女性是SR的独立预测因子之一。针对其原因，尚未有一致的看法；Xu等[26]认为女性易从CRT中获益主要是因为女性发生非缺血性心肌病和LBBB的比例较男性心衰患者高。同时Lilli等[27]研究发现CRT患者性别与CRT患者的左心室重构有关，其从病理角度认为老年男性而非女性容易出现重要心肌细胞损伤、心肌细胞反应性肥大、单核双核细胞比例改变等生理变化，故女性SR患者的逆重构较男性更加容易发生且更加明显；此外缺血性心肌病是CRT不反应的预测因子之一，而女性较男性患者较少发生心肌梗死及形成心肌瘢痕，故对CRT的反应性会提高。
5.非缺血性心肌病(NICM)：
Celebi等[28]的研究发现扩张型心肌病(DCM)患者SR发生率是缺血性心肌病患者2倍。其主要原因是缺血性心肌病的心肌瘢痕负荷高于NICM患者。如果导线植入位置邻居心肌瘢痕处，即使心室的不同步性得到改善，这部分纤维化的区域无收缩功能，患者的CRT反应性也会变差；此外，CRT主要通过作用于存活的心肌发挥作用，故非心肌梗死的患者植入CRT后反应性更好。
三超应答患者预后SR患者较其他CRT患者病死率降低，尤其心衰死亡明显低。
由于目前对SR的定义有所不同，对其预后的分析会有所干扰。对此Steffel等[29]对例CRT患者根据不同标准定义SR进行分组比较，包括↑LVEF≥10%;↓LVESV≥20%；↓LVESV≥30%3组，平均随访24.9个月。发现后2种定义的SR患者相较于其他CRT患者而言，病死率及心衰住院率、心脏移植率较其他CRT患者明显减少；而将第1种↑LVEF≥10%作为定义SR的患者病死率与心脏移植率的变化与其他患者差异无统计学意义。Ypenburg等[11]对例患者在植入CRT时和之后6个月的临床症状和SR超声心动图进行随访，并评估其全因死亡率及心衰住院率，将LVESV≥30%的患者称为SR者(22%)，↓LVESV的患者称为负反应者(22%)，发现前者较后者的住院率及全因死亡率越低。
四超应答患者心脏再同步治疗是否需要更换？无论是症状、心电图还是超声心动图检查，SR患者的心脏功能较前明显改善，甚至达到"治愈"的效果。当CRT电池耗尽时，面对患者经济条件、2次手术增加感染风险的问题，我们是否可以将CRT降级或直接关闭呢？
针对该问题，Cay等[30]对19例SR患者进行随机分组(关闭与继续开启CRT)，进行6、12个月随访发现，关闭组的心功能分级、6min步行距离、超声心动图指标(包括LVEF、左心室容积及大小)均恶化，其因心衰住院率、ICD放电治疗也升高。由此认为SR患者只是"心肌病再同步治疗的缓解"而并非治愈。这是首个关闭SR患者双心室起搏功能的随机对照中期观察性研究。但该研究并未进行关闭组与起搏组间的参数对比。梁义秀等[31]将21例SR患者停止起搏6个月后，LVEF、左心室结构与临床症状明显恶化。
因此，现有的临床研究都显示，SR患者需要持续不间断进行CRT。实际上，之所以这些患者为SR，重要原因之一就是心室的不同步在其心衰形成和发展中是一个主要原因(而非严重的心肌本身的病变)，而CRT并不能永久性治愈患者存在的不同步，除非患者的不同步已经痊愈(如变为窄QRS波)。这如同应用降压、降血糖药物一样，停用双心室起搏后其改善心脏同步性的作用会逐渐消失。
五超应答的患者是否需要植入心脏再同步治疗除颤器(CRT-D)SR患者室性心律失常发生率减少，但ICD适当放电并未消失。
一项对例CRT患者进行的研究[32]中，将左心室收缩末期内径(LVESD)较植入CRT前下降≥10%的患者称为SR，在2年的随访中发现，这些左心室心肌改善明显的患者室性心律失常的发生频率较其他患者明显减少。
但也有研究发现SR患者仍然受到室性心律失常的威胁，无法完全避免，仍需ICD的帮助。vanderHeijden等[33]对例心脏再同步治疗除颤器(CRT-D)患者，根据CRT-D植入术后LVESV变化将其分为4组(负应答组，不应答组，应答组，SR组)，并进行为期5年的随访，发现SR(↓LVESV≥30%)患者发生适当ICD治疗事件的比例与其他组别的患者差异无统计学意义。这一点提示我们SR患者在CRT-D更换时降为心脏再同步治疗起搏器(CRT-P)需要慎重考虑。
当然，如果SR患者在首次植入CRT-D时是作为猝死的一级预防，而在更换前程控数据显示从未发生过适当治疗，此时作为猝死的一级预防实际上已无植入ICD的适应证。针对这些患者是否更换为CRT-D还是CRT-P则无相关研究。医师应个体化根据患者病情及意愿等选择。在本中心，这些患者多都降级更换为CRT-P。
CRT患者SR是植入CRT后心功能症状及指标左心室收缩功能及心肌重构改善明显的一类患者。随着更深入的研究，被普遍接受的独立预测因子如宽QRS时限、LBBB、女性、非缺血性心肌病、较小的左心房容积、较少二尖瓣反流、相关超声心动图指标等也在逐渐细化，例如真性LBBB等。同时较少室性心律失常患者也可有助于预测SR。
患者对CRT的反应性是动态变化的，由于CRT相关并发症变化、CRT系统硬软件改进、背景病的变化、药物治疗效果的变化、增龄和脑体能负荷变化、医患双方对CRT的期望值变化等等，CRT有无疗效及其程度不可能凭一次超声心动图就长期锁定，需要在随访管理中动态追踪。
此外，我们应该认识到该治疗并不能永久性治愈患者存在的不同步，仍需要持续进行CRT，即使是SR患者。同时SR患者的室性心律失常发生率虽较植入前减少，未能完全消失，故CRT-D降级为CRT-P时需慎重。
参考文献略
文章已刊登在《中华心律失常学杂志》年21卷4期
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