摘要；
脂质储存肌病(LSM)是一组异质性遗传疾病，表现为在多个身体器官中的脂质储存异常，通常是肌肉。患者临床表现为心肌病、骨骼肌无力、肌痛和极度疲劳。早期诊断是至关重要的，因为一些LSM可以通过简单的营养补充来管理。例如，高剂量l-肉碱是治疗原发性肉碱缺乏症(PCD)患者的有效干预措施。本文综述了PCD、中性脂质储存疾病(NLSD)和多重酰基辅酶a脱氢酶缺乏症(MADD)的临床特点和管理实践。我们提供了当前临床管理策略的详细总结，突出了高风险禁忌治疗的案例研究例子的问题。此外，我们概述了目前的临床前研究，提供了疾病机制的见解。最后，我们提出，一些其他未属于脂类的脂质代谢功能障碍的情况可能具有共同的特征。这些疾病包括1型神经纤维瘤病（NF1）和自身免疫性肌病，包括多发性肌炎(PM)、真皮肌炎(DM)和包涵体肌炎(IBM)。
关键词：脂质，新陈代谢，肌病，饮食
缩写：ABHD5、α/β-水解酶结构域-5；AC、腺苷酸环化酶；抗acvr2B、小鼠单克隆激活素受体IIB型、ATGL、脂肪甘油三酯脂肪酶、BEZ、贝扎菲盐、CACT、肉碱易位酶、CD36、分化簇36；CGI-58、比较基因鉴定-58；辅酶A、辅酶A、辅酶A、CoQ10、辅酶Q10、CPTI、肉碱棕榈基转移酶I、CPTII、肉碱棕榈酰转移酶II、DM、皮肌炎、电镜、ETF、电子转移黄蛋白、ETFDH、电子转移黄蛋白脱氢酶；ETF-QO、电子转移黄蛋白-泛酮氧化还原酶、FABP4、脂肪酸结合蛋白-4、FACS、脂肪酸酰基辅酶a合成酶；FADH2，flavinadeninedinucleotide；FAT，fattyacidtranslocase；FATP，fattyacidtransportprotein；GCMS/MS，gaschromatography-tandemmassspectrometry；HDL-C，high-densitylipoproteincholesterol；HSL，hormonesensitivelipase；IBM，inclusionbodymyositis；IMCL，intramyocellularlipid；TCA，tricarboxylicacid；jvs，juvenilevisceralsteatosis；LSM，lipidstoragemyopathy；MADD，multipleacyl-CoAdehydrogenasedeficiency；MCFA，mediumchainfattyacids；MCT，mediumchaintriglycerides；MGL，monoglyceridelipase；MS/MS，tandemmassspectrometry；NADH，nicotinamideadeninedinucleotide；NaHB，sodium-D-L-3hydroxybutyrate；NEFA，non-esterifiedfattyacid；NF1，neurofibromatosistype1；NLSD-I，neutrallipidstoragediseasewithichthyosis；NLSD-M，neutrallipidstoragediseasewithmyopathy；OCTN2，organiccation/carnitinetransporter2；PCD，primarycarnitinedeficiency；PKA，proteinkinaseA；PM，polymyositis；PNPLA2，斑蛋白样磷脂酶结构域包含2；PPAR、过氧化物酶体增殖物激活受体；SLC22A5、溶质载体家族22成员5；UDCA、熊脱氧胆酸VHE、丙戊酸高氨血症性脑病；VLDL-C，极低密度脂蛋白-胆固醇；↑，高/升高；↓，低/降低。
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介绍
脂质储存肌病(LSM)是一组以过度，病理的脂质积累为特征的遗传性疾病，主要在肌纤维内。有四种典型的LSM具有明确的遗传原因：中性脂质储存性疾病(NLSD-M)、中性脂质储存性疾病(NLSD-I)、原发性肉碱缺乏症(PCD)和多重酰基辅酶a脱氢酶缺乏症(MADD)。这些条件与细胞内三酰基甘油分解代谢、线粒体脂肪酸氧化或肉碱、酰基肉碱和/或长链脂肪酸的运输功能障碍有关。脂质代谢障碍可导致一系列临床特征，但最常见的是进行性肌病伴肌无力、肌痛和疲劳。三酰基甘油是一种广泛的非极性脂质分子，由三种脂肪酸与甘油主干结合组成。它们是休息、日常活动和低至中等强度运动（最大耗氧量30-65%）的主要代谢底物。虽然大多数身体三酰甘油（80%）来源于膳食脂肪来源，但内源性三酰甘油合成主要发生在脂肪细胞和肝脏；这是由过量可用葡萄糖和/或肝脏糖异生前体驱动的。在健康个体中，三酰基甘油主要储存在皮下和内脏脂肪组织中。虽然骨骼肌最小，但骨骼肌也含有三酰基甘油储存，可以为肌肉活动提供能量。这些物质主要储存在位于肌纤维之间的脂肪细胞中，但也可以存在于肌纤维内的小脂滴中，称为细胞内脂质(IMCL)内含物。静息组织的IMCL水平会因环境和能量需求而变化；事实上，虽然肌肉IMCL的增加是代谢性疾病的一个标志，但在精英耐力训练的运动员中，作为对慢性训练（称为脂肪适应）[6]的反应，IMCL存储显著升高。
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脂肪酸代谢概述
为了将脂质储存肌病患者的通路失调作为背景，确定脂肪分解的正常机制是很重要的。在本节中，我们将简要概述与脂质储存疾病相关的脂肪酸代谢的关键途径和酶学步骤。为了对代谢生物化学的深入和完整的综述，我们推荐Zechner等，，Longo等，，Houten等，，Letts和Sazanov，的综述。简单地说，储存在细胞中的三酰基甘油通过脂聚途径依次水解成甘油和脂肪酸。接下来，脂肪酸通过线粒体膜运输，然后通过-氧化分解生成乙酰辅酶a。最后在线粒体中，乙酰辅酶a分子被用来燃料三羧酸循环和电子传递链的经典有氧呼吸途径。许多控制这些过程的关键调控酶和因子与脂质储存肌病有关。
2.1细胞内脂解
脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)催化细胞内脂解的初始步骤和通常是限速步骤。这涉及到三酰甘油分子转化为二酰甘油，释放脂肪酸。ATGL主要在脂肪组织中表达，在包括肝脏、心脏和骨骼肌。据推测，其他中性脂肪酶可能在非脂肪组织的脂解起始过程中发挥作用。
二酰基甘油随后被激素敏感脂肪酶(HSL)水解为单酰基甘油，最终被单甘油化脂酶(MGL)水解，释放最终的脂肪酸。HSL也可以水解三酰基甘油和单酰基甘油，但的特异性较低。脂解主要是对能量需求的反应，并且是由胰高血糖素、肾上腺素和去甲肾上腺素等激素的释放启动的。在脂肪组织中，这些蛋白会触发腺苷酸环化酶(AC)和随后的蛋白激酶A(PKA)[12]的激活。PKA磷酸化周脂蛋白1，导致CGI-58与周脂1分离并诱导ATGL活性。在非脂肪组织中，ATGL及其共激活剂CGI-58被招募，并直接与周脂蛋白5结合，诱导三酰甘油水解为二酰甘油。.
2.2脂肪酸的运输
脂肪酸被释放到循环中后，它们在血液中与血清白蛋白结合而运输，血清白蛋白是一种具有高亲和力脂肪酸结合位点的蛋白质。当脂肪酸-白蛋白复合物到达靶细胞时，人们认为脂肪酸随后解离，开始细胞摄取过程。一些与膜相关的脂肪酸结合转运蛋白，特别是脂肪酸转运蛋白(FATP)家族的成员，促进脂肪酸摄取到各种细胞类型的。FATP响应胰岛素迅速易位到质膜，并促进脂肪酸通过细胞膜的运输。此外，脂肪酸易位酶(FAT)/CD36是质膜上的另一个关键脂肪酸转运体，在快速能量需求时调节长链脂肪酸氧化。
2.3脂肪酰基辅酶A的肉碱关闭
一旦转运蛋白吸收非酯化脂肪酸(NEFAs)，NEFAs与辅酶A(CoA)结合形成短链（C8）、中链（C8-12）、长链（C12-7或非常长链酰基辅酶a(C24)，这取决于脂肪酸碳链的长度。这是由一个具有不同链长特异性的胞内酶家族催化的，被称为脂肪酸酰基辅酶a合成酶(FACS)。这种偶联阻止了nefa重新进入循环，并促进了它们通过线粒体膜的运输（图2）。虽然短链和中链的酰基辅酶a可以被动地扩散到线粒体膜上，但长链和非常长链的酰基辅酶a需要通过肉碱穿梭系统主动运输。肉碱棕榈酰基转移酶I(CPTI)是肉碱生物活性的关键酶调节因子，催化游离肉碱与长链/极长链酰基辅酶a的结合。肉碱转位酶(CACT)，然后将酰基肉碱穿梭于线粒体内膜。在线粒体基质内，酰基肉碱被肉碱棕榈酰基转移酶II(CPTII)分离成一个长链酰基辅酶a和游离肉碱。CPTI的作用需要足够的内源性肉碱来存在。肉碱可以由肾细胞和肝细胞从赖氨酸和蛋氨酸中合成，但这是不够的，人类需要从膳食来源摄入肉碱。游离肉碱(未与脂肪酸辅酶A分子结合)在血液中循环，并通过组织特异性质膜肉碱转运体主动转运到组织中。其中包括有机阳离子/肉碱转运体2（OCTN2）。
2.4测试氧化
氧化描述了从脂肪酸链开始的碳分子的酶去除。这是由一个酰基辅酶a脱氢酶家族催化的，其中包括短、中、长和非常长链的酰基辅酶a脱氢酶。在一个循环中有四个酶的步骤，每个循环释放出一个2碳乙酰辅酶a分子。乙酰辅酶a分子随后可以通过三羧酸(TCA)循环(也被称为Krebs或柠檬酸循环)进行代谢。还原后的中间体，包括8已验收合格的稿件烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)和黄素腺嘌呤二核苷酸(FADH2)，将2碳乙酰辅酶a的电子输送到电子传递链。
2.5电子传递链和氧化磷酸化
线粒体电子传递链是一系列蛋白质复合物，通过一系列生化氧化还原反应将电子从电子供体转移到电子受体分子。电子通过电子受体转移到泛素上，包括电子转移黄蛋白(ETF)和电子转移黄蛋白-泛醌氧化还原酶(ETF-QO)。呼吸链和氧化磷酸化并不是脂质前体的特异性的，因为乙酰辅酶a也是葡萄糖和氨基酸代谢的产物
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脂质储存性肌病
患有lsm的个体在刚才描述的途径中没有产生或产生数量不足的关键酶。这将导致细胞内的脂质积累，这与肌肉无力、肌痛和疲劳有关；这些因素可能会对个人的生活质量产生深远的影响。今天许多脂质储存肌病得到了有效的管理，但它们往往依赖于早期和准确的诊断，否则可能是致命的。脂质储存肌病的子一部分仍然缺乏有效的管理策略，需要进一步的研究。
3.1中性脂质储存性疾病
中性脂质储存疾病(NLSD)是罕见的（文献报道的~50例的发病率未知）常染色体隐性脂解疾病。它们具有临床异质性；然而，典型的表现为肌病(NLSD-M，OMIM：#)和/或鱼鳞病(NLSD-I，OMIM：#)，即干燥、增厚、鳞状皮肤。NLSD通常通过白细胞内存在脂质包涵物来诊断，这是通过外周血涂片来评估的。这些脂质包涵物最早由乔丹在年描述，现在通常被称为乔丹的异常。
3.1.1中性脂质储存病肌病（NLSD-M）NLSD-M是由patatin样磷脂酶结构域包含2(PNPLA2)基因的突变引起的。PNPLA2编码脂肪甘油三酯脂酶(ATGL)，这是负责三酰基甘油水解的第一个，通常是限速步骤的酶。因此，NLSD-M患者在包括肝脏、骨骼肌和心肌在内的大多数组织中积累了细胞内三酰基甘油的沉积。PNPLA2的多个突变已被报道，有迹象表明，疾病的严重程度可能与特定的突变相关。例如，c端区域的无义突变往往会导致不那么严重的表型。尽管存在潜在的脂质缺乏，但NLSD-M患者临床表现几乎没有肥胖。它们在成年期受到影响，最常见的表现为肌肉无力、运动不耐受、肌痛和/或心肌病，心脏与骨骼肌的受累程度和严重程度有很大的差异。.例如，心肌病可能是致命的，或需要心脏移植才能存活，而其他的则表现出较温和的表型。如饮食和生活方式等外部因素可能影响疾病的严重程度和进展，但性别和其他遗传因素也可能此有关。除了Jordans的异常外，肌肉中的脂质存储和PNPLA2基因的突变也经常用于NLSD-M的诊断。NLSD-M没有治疗方法，目前只建议改变饮食。注重提供充足的碳水化合物的饮食方案是最受鼓励的，这可能是由于一项研究报告了静脉注射葡萄糖输送后患者的最大摄氧摄取量有所改善。Pnpla2缺陷小鼠模型。与临床表型相对应，Pnpla2缺陷小鼠没有过度肥胖，在高脂肪饮食的同时，高脂肪饮食可以防止胰岛素敏感。随后的研究表明，这是由于这些小鼠的脂肪组织显著减少。Pnpla2缺陷的小鼠心脏显示PPAR和PPAR靶基因的mRNA表达降低，包括多种酰基辅酶a脱氢酶、CPT和必需的共激活因子。通过使用PPAR-激动剂(WY)激活脂多非依赖性PPAR，可以逆转线粒体缺陷和致命心肌病，并防止过早死亡，这表明靶向该通路的治疗在临床环境中可能是有益的。相比之下，一项关于NLSD-M患者心肌中三酰基甘油沉积的临床研究显示，PPAR表达上调。CD36和脂肪酸结合蛋白-4(FABP4)的下游基因表达也显著增加。目前尚不清楚这些不同的结果是否应该归因于物种差异的。贝扎菲布雷特是一种PPAR-激活剂，已在两名NLSD-M患者中进行了试验，因为它能够诱导脂肪组织中FATP和FACS的表达，随后促进细胞NEFA摄取[36]。虽然总体临床益处可以忽略不计，但这些患者显示肌肉中三酰基甘油积累减少，氧化代谢得到改善。需要更多的长期治疗研究来确定贝扎菲布雷特的治疗潜力。由于文献中报道的患者成肌细胞和成纤维细胞的部分挽救，受体阻滞剂也在临床环境中尝试了该阻滞剂。然而，这是不成功的。酶替代疗法可能是一种潜在的治疗选择，这已被探索中。成功的酶治疗已观察到在法布里病和庞贝病，并可能适用于这里。
3.1.2伴有肌糜烂病的中性脂质储存病（NLSD-I）
NLSD-I，也被称为查纳林-多尔夫曼综合征，是由比较基因鉴定-58(CGI-58)的突变引起的，也被注释为α/β-水解酶结构域-5(ABHD5)基因[25]。CGI-58/ABHD5蛋白与与脂滴表面相关的因子相互作用，包括周围脂蛋白，并共同激活ATGL。一些突变体CGI-58的版本已被证明失去了与外周纤毛蛋白相互作用的能力；它们不会被招募到脂滴中，因此不能激活ATGL。与NLSD-M患者相比，NLSD-I患者表现出明显不同的临床表型，尽管在相同的生化途径中，CGI-58和ATGL发挥作用，但它们可在生命中更早受到影响。NLSD-I可表现为整体发育迟缓（包括运动功能和智商）、肝肿大和肠道疾病，但不是心肌病。然而，这种情况的特征是鱼鳞病，特别是非大疱性先天性鱼鳞病样红皮病，其潜在机制被认为是非极性脂质过度掺入层状膜。随后，在角质层间隙（外皮层）内形成一个非层状相，从而损害屏障功能。在NLSD-M患者中未观察到肌萎缩病。这表明CGI-58在皮肤和潜在的其他器官中具有ATGL独立的功能。也观察到鱼鳞病的季节性波动，导致推测温度升高可能影响ATGL活性或其他脂质体途径。皮肤和肝脏活检检查都经常有助于NLSD-I的诊断，以及CGI-58/ABHD5的基因测序。与NLSD-M类似，NLSD-I没有治疗方法。局部应用尿肤剂和饮食干预是临床治疗的主要因素NLSD-I的一个原始病例报告，描述了无谷蛋白饮食治疗，据报道，该饮食可以改善胃肠道症状并轻微改善肌力。最初给患者开泼尼松(每日25-30mg/1年)、维生素D(每日U/1年)、制抑菌素和四环素，但这些对没有影响。尽管对无谷蛋白饮食有有益的反应，但没有其他报告涉及这种类型的饮食干预。高碳水化合物、低脂肪饮食添加中链三酰基甘油已证明是一个有益的治疗饮食策略有其他一些文献病例报告概述其他饮食干预，包括低脂肪，LCFA限制和蛋白质限制富含碳水化合物饮食，但没有临床报告治疗效果，因此被排除在外。这表明，这些饮食干预可能几乎没有什么治疗益处。在整个文献中，通常建议，在NLSD-I患者肝功能紊乱的情况下，应避免包括阿西特素在内的类维甲酸。然而，最近有三篇报道称，肝功能受损的患者被开了阿西特汀。在所有的病例中，这些个体都显示出了肝功能的改善，这表明回顾临床类维生素a的使用可能是合理的。虽然类维甲酸可能不适用于所有肝功能受损的患者，但如果它们被谨慎使用和有仔细的监测，它们可以提供一个可行的治疗选择。NLSD-I可被误诊为干燥-拉尔森综合征，也表现为鱼鳞病。一些临床研究表明，在这些患者中，齐勒顿治疗可降低瘙痒的严重程度。这可能对NLSD-I患者有益，但尚未进行研究。ACgi58-/-为了研究Cgi58在三酰基甘油分解代谢中的作用，我们生成了基因敲除小鼠模型。该研究发现了Cgi58-/-与杂合子Cgi58相比，小鼠发育不良，并在出生后16小时内死亡+/-小鼠，与野生型同窝同类动物相当。Cgi58-/-小鼠的胴体三酰基甘油水平显著、低血糖、肝脂肪变性和层状鱼鳞病水平显著，与皮肤通透性屏障功能丧失相关。葡萄糖注射、湿度增加和凡士林应用未能纠正缺陷或延长寿命。最近在Cgi58上进行的一项研究小鼠的研究表明，致命的皮肤屏障缺陷可以通过促进基底上表皮层Cgi-58的表达来挽救，这是功能性皮肤通透性屏障的先决条件。
3.2原发性肉碱缺乏症
原发性肉碱缺乏症(PCD，OMIM：#)是一种常溶体隐性遗传疾病，由溶质载体家族22mamer5(SLC22A5)基因突变引起。SLC22A5基因编码有机阳离子/肉碱转运蛋白2(OCTN2)蛋白。它负责大部分细胞肉碱的摄取，并以钠依赖的方式进行摄取。SLC22A5中的大多数PCD患者突变已被证明会降低转运体活性，而转运体活性已被证明与疾病的严重程度相关。PCD的发病率频率为全球1：3万-1：12万。它通常表现在婴儿期早期或儿童时期，主要表现为肝脏、骨骼肌和心肌受累。患者可经历低酮症低血糖、高氨血症、肝肿大和肝性脑病。此外，骨骼肌无力、运动功能受损、明显的疲劳和心肌病也经常被报道，常规生物化学DM或串联质谱(MS/MS)表明肉碱缺乏。在澳大利亚，新生儿通常通过干血点检测进行PCD筛查。此外，筛选SLC22A5基因的突变可以确认诊断。PCD患者的心脏和骨骼肌功能可以通过药理学剂量的肉碱来挽救补充肉碱可以恢复肉碱血浆水平，但肌肉组织肉碱浓度仅达到正常[60]的5-10%。这是由于OCTN2肉碱膜转运体的持续损伤，限制了肌肉中肉碱的摄取到被动扩散。然而，肌肉肉碱的增加足以恢复正常的生理功能。此外，肉碱可能通过抗氧化活性发挥作用。在骨骼肌中，活性氧和氮通常在力产生过程中以低水平合成。然而，当反应性物种积累超过组织抗氧化能力时，氧化应激激活病理生理信号，导致肌肉力量能力降低和疲劳。l-肉碱已被证明可以保护抗氧化防御系统的关键酶免受进一步的过氧化物损伤。多项长期随访研究已被报道，以确定终生补充肉碱的有效性，表明它是安全有效的。值得注意的是，许多不发达国家缺乏新生儿基因筛查，这可能导致患有PCD的儿童可预防的死亡。这突出了不可逆器官损伤发生之前新生儿筛查和早期干预的重要性。据报道，SLC22A5基因杂合子的个体血浆肉碱水平轻度降低，并可逐步发展为良性心肌肥厚。据估计，这些无症状的PCD个体可能包括高达1%的人口。目前尚不清楚SLC22A5的杂合性是否会导致心肌病的风险增加。在啮齿类动物的饮用水中添加丙戊酸钠以诱导PCD表型是一个成熟的临床前模型。哌戊酸和肉碱形成一种哌丙戊酰肉碱酯；它被排出以诱导肉碱缺乏。该模型已被证明有助于研究肉碱缺乏综合征的心脏表现，包括无症状的PCD。在哌戊酸处理的大鼠模型中，-肾上腺素能刺激心肌的死亡率为50%。肉碱补充挽救了这一点。杂合子幼年内脏脂肪变性(jvs/+)小鼠是无症状PCD的另一种遗传性啮齿动物模型。当jvs/+小鼠在心脏诱导压力超载时，容易发生心肌病和心力衰竭。这些模型证明了对无症状PCD相关的心脏风险的进一步临床研究，以及这些个体是否可能从预防性肉碱治疗中获益。
3.2.1高风险：含聚丙戊酸的抗生素对PCD患者是禁用
最近，5名PCD成人的死亡被归因于食用含有哌戊酸的抗生素，哌戊酸是一种通过酯化消耗肉碱的化学物质。这些病例发生在法罗群岛，这是北大西洋的一个群岛，全球PCD的报告频率最高（1：）。此外，最近的一份病例报告将含有丙戊酸的抗生素与另一名患者的极其严重的住院病程相关联。哌戊酸通常用于增加抗生素的口服生物利用度，包括匹氨苄西林和匹美西林。目前的研究正在估计PCD患者中与丙戊酸相关的既往死亡率，并确定在无症状杂合子个体中与这些药物相关的风险。由于PCD没有被广泛认为是含哌戊酸抗生素的禁忌症，这可能继续导致可预防的死亡。以下是一份可用的抗生素：头孢地伦酯、头孢曲兰酯、头孢曲兰酯、匹美西胺和匹氨苄西林。
3.3多重酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MADD)
多酰基辅酶A脱氢酶缺乏(MADD，OMIM：#)，也称为谷糖二酸缺乏症，是一种常染色体隐性遗传疾病，主要由电子转移黄蛋白(ETFA，ETFB)或电子转移黄蛋白脱氢酶(ETFDH)基因突变引起。这些基因分别编码电子转移黄蛋白(ETF)和电子转移黄蛋白-泛醌氧化还原酶(ETF-QO)的α和β亚基。ETF和ETF-QO功能的破坏损害了从酰基辅酶a脱氢酶接收到的电子的转移，损害了脂肪酸的β氧化。MADD具有临床异质性表型，但典型特征是基于年龄。新生儿发病的MADD有两种类型，伴有（I型）或（II型）先天性异常。新生儿发病的MADD严重且通常致命，可以肝肿大、非酮症低血糖、代谢性酸中毒、张力减退，有时为心肌病[79,80]。成人发病的MADD主要以肌肉相关症状为特征，包括虚弱、疲劳和肌痛在新生儿和成人发病的[81,82]型患者的肌肉活检中观察到过量的脂质积累，这有助于诊断。尿液有机酸升高，包括戊二酸和酰基肉碱也是特征性诊断。最后，大多数病例报告了三个“经典”MADD基因(ETFA、ETFB和ETFDH)的突变，这证实了诊断。如果不能确定一个突变，则可以研究与核黄素运输相关的其他基因，如SLC52A1、SLC52A2和SLC52A3，或FAD运输或合成，包括SLC25A32和FLAD1.MADD与基因型-表型相关，与ETFA和ETFB突变与早发性疾病相关，ETFDH突变与晚发性相关。大多数成人发病的患者对核黄素补充（核黄素反应性(RR)-MADD）有反应，这可改善症状。.肉碱、CoQ10和维生素B2也被推荐以增强临床结果然而，新生儿发病的MADD(ETFA和ETFB的突变)通常是致命的，不能治疗。在过去的8年里，有一个治疗结果病例报告详细描述了一个新生儿发病的MADD(证实的ETFA基因突变)患者。患者接受了钠钠治疗羟基丁酸(NaHB)治疗，改善了临床结果。NaHB治疗可以进一步研究对新生儿发病的MADD的治疗。MADD主要在体外使用患者成纤维细胞和转基因哺乳动物细胞系进行体外建模。最近，贝扎非布特是一种通常用于降低人血脂水平的纤维特药物，在其他代谢性疾病中的应用后，人们尝试了。已知纤维物可诱导脂肪组织中FATP和FACS的表达，从而通过PPAR激活促进细胞NEFA的摄取。在体外，贝扎布酸盐显著降低了棕榈酰肉碱和辛烷酰肉碱的水平，提示氧化能力可能提高，可以翻译。然而，在过去的8年里，有一份贝扎菲特治疗的临床报告，只有在补充核黄素时才发现有益。除了体外研究，斑马鱼(Daniorerio)已经被发现是一个很好的MADD体内模型。它们的特征是线粒体和代谢异常，包括氧化磷酸化减少、糖酵解通量增加和神经祖细胞增生。在一个etfa缺失的斑马鱼模型中，用雷帕霉素处理雷帕霉素复合物1(mTORC1)信号的机制靶点增加，这部分逆转了MADD表型。在etfdh缺失的斑马鱼模型中，发现PPARγ-ERK通路表达上调，而PPARγ激动剂部分挽救了该模型。然而，这些研究的临床相关性尚未确定。
3.3.1高风险：MADD患者常被误诊为多发性肌炎。
MADD患者经常被错误地诊断为多发性肌炎，并使用糖皮质激素治疗。糖皮质激素治疗与核黄素的比较晚发性MADD患者45例。18例患者最初给予糖皮质激素（1mg/kg/天），其余27例患者服用核黄素（90-mg/天）和辅酶Q10（60mg/天）至少一个月。核黄素组的肌肉强度仅在组有所改善。此外，糖皮质激素有可能增加脂质水平和脂质积累，这对这些患者尤其有害。潜在的不良事件包括代谢紊乱、库欣综合征和胃肠道溃疡。
3.3.2高风险：MADD患者对饮食变化特别敏感
在为MADD缺乏症患者提供关于饮食改变的建议时，也需要注意。年的一项病例研究报告了一名33岁的女性，她有进行性近端肌无力的病史。患者正在服用西酞普兰（20mg/天）和氢可酮/布洛芬（7.5mg/mg治疗疼痛，但仍需住院）。进一步使用加巴喷丁（mg，每日3次）和氢可酮/布洛芬。血清肉碱水平较低，肉碱补充剂每天给予4次（1mg）。症状持续存在。然后给予肉碱（4mg/每日两次）、辅酶Q10（mg/每日2次）和核黄素（mg/每日两次）的鸡尾酒。然而，治疗未能逆转症状，呼吸功能下降，导致死亡。值得注意的是，在死亡前，患者发现故意限制碳水化合物摄入作为减肥的一种手段，可能会加剧代谢下降。这些研究强调了由于误诊或忽视了适当的饮食实践的临床询问，在MADD缺乏症的临床护理中仍然可能发生的临床不足。
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在典型的非代谢综合征中的代谢参与
在一项对LSM的临床和遗传学分析研究中，只有24%的病例归因于“经典”LSM基因的突变，包括PNPLA2、CGI-58或ABHD5、SLC22A5、ETF-A、ETF-B和ETF-DH[2]。因此，我们推测一些LSM可能与以前与代谢紊乱相关的基因相关，包括1型神经纤维瘤病和自身免疫性肌病。
4.11型神经纤维瘤病（NF1）
1型神经纤维瘤病(NF1)是一种复杂的、多系统的常染色体显性遗传性疾病，影响~1：个体。NF1患者表现出一系列特征性的临床和亚临床特征，包括高肿瘤负担、皮肤色素异常、骨性发育不良和认知异常。虽然有许多报道NF1肌肉力量降低、高疲劳和运动功能下降，但这些历史上被归因于神经肌肉引起的。然而，最近的几项开创性研究强调了在描述良好的儿科队列中肌肉无力的流行程度和影响，并揭示了使用遗传小鼠模型的生物学机制。最值得注意的是，小鼠NF1敲除肌肉和人类NF1肌肉活检表现出显著的细胞内脂质水平升高。年的一项研究显示，这与小鼠模型中长链脂肪酸的增加有关，肌肉脂质表型可以通过减少长链脂肪酸饮食和l-肉碱补充[99]来挽救。这些数据表明，NF1在肌肉功能和组织学方面都有许多LSM的特征，并可能通过靶向代谢干预进行治疗。
4.2自身免疫性肌病
多发性肌炎(PM)、真皮肌炎(DM)和包涵体肌炎(IBM)是一种罕见的异质性自身免疫性肌病组，总患病率为每10万15-32例。这些疾病的特征是肌肉无力和疲劳。肌肉活检组织病理学中炎症细胞的浸润与异常的免疫反应有关。高水平的血清三酰基甘油、非高密度脂蛋白-胆固醇（非高密度脂蛋白-胆固醇）和非常低密度脂蛋白-胆固醇(VLDL-C)在PM/DM患者中很常见在PM患者的肌肉组织中已观察到细胞内脂滴。同样，在IBM患者的肌纤维中也发现了游离（非酯化）胆固醇的积累。肌肉功能障碍和疲劳的潜在机制包括脂肪酸代谢受损、能量生物利用度降低和/或脂肪毒性。在临床环境中，患者对免疫治疗的反应较差，尽管是自身免疫性肌病治疗的传统方法。例如，bimagr单抗的IIb/III期多中心国际研究，一种抗acvr2b单克隆抗体，未能实现其主要结果目标。因此，有必要开发另一种靶向治疗自身免疫性肌病是必要的。三庚烷油是一种富含奇链脂肪酸的中型油，据推测可以改善肌肉性能，目前已注册用于治疗IBM的I期试验[ACTRN06]。他汀类药物是一种有效的降胆固醇药物，可能有利于PM/DM/IBM患者。虽然它们可能会影响脂滴的形成，但他汀类药物也与肌肉疼痛、无力和疲劳有关。目前尚不清楚在PM/DM/IBM中，他汀类药物是否对肌肉有积极或消极的影响。有PM/DM的病例是由先前暴露于他汀类药物引发的，这些与更积极的临床病程相关。
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总结结论
脂质储存肌病(LSM)是一种导致脂质积累和肌肉功能受损的各种代谢障碍。疾病的潜在原因与与三酰基甘油脂解、脂肪酸转运和-氧化相关的基因有关。基于不同的和通常高效的LSM治疗方法，早期和正确的诊断是必要的。MADD缺乏等情况与高于可接受的误诊率相关，这可能导致治疗延误和高发病率。对于PCD，了解与含丙戊酸抗生素相关的风险对于降低这一患者群体的死亡率至关重要。最后，NF1和PM/DM/IBM等条件在历史上并没有被归类为LSM，但表现出许多LSM的共同特征。因此可能有理由重新评估当前的分类系统，以适应这些相关的条件。
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