CPTN编者按，儿童肿瘤一直是质子放疗重要的适应症之一，儿童是质子治疗中受益最大的一个群体，已被国际公认的质子治疗为儿童癌症的首选治疗方案，即使明确反对质子放疗的专家，也对质子治疗儿童肿瘤持赞同与支持的态度。患有脑，头，颈，脊髓，心脏，肺及其它区域的肿瘤并对放疗敏感的儿童可以从质子治疗中获益。除了能够减少对正常器官的伤害之外，质子放疗还能够明显减少二次原发肿瘤发生几率，利于儿童肿瘤患者长期生存与生长发育。
下面这篇文献《质子治疗儿童脑肿瘤后复发的再治疗》为美国德克萨斯大学奥斯汀分校戴尔医学院和德克萨斯大学安德森癌症中心联合研究结果表明：质子治疗后的复发性脑肿瘤的再次放射治疗可在儿童人群中进行，这过程中可能受到短期和长期的副作用。我们译成中文，分上下两篇发布供读者参考和讨论。
《质子治疗儿童脑肿瘤后复发的再治疗》
BenjaminFarnia,MD1,2;NancyPhilip,MD2;RolaH.Georges,CMD2;MaryFrancesMcAleer,MD,PhD2;MatthewPalmer,CMD2;JinzhongYang,PhD3;PamelaK.Allen,PhD2;MaryK.Martel,PhD3;AnitaMahajan,MD2;andSusanL.McGovern,MD,PhD2
1.德克萨斯大学奥斯汀分校戴尔医学院，奥斯丁，得克萨斯州，美国；
2.德克萨斯大学安德森癌症中心，放射肿瘤学系休斯敦，得克萨斯州，美国；
3.德克萨斯大学安德森癌症中心，辐射物理系，休斯敦，得克萨斯州，美国
目的：复发性小儿脑肿瘤的常规放射治疗的使用已经越来越多，但重复照射对重要脑结构的影响是未知的。
方法和材料：在年7月至年5月间收集了12名接受质子治疗的小儿脑肿瘤患者，然后对复发脑肿瘤再照射治疗后的副作用和疗效进行了回顾性分析。首次和再次照射剂量分布被调节和合并来决定个体和复合治疗计划中视交叉、视神经、脊髓、脑干、耳蜗、垂体及未受累脑的0.03cm3体积的最大剂量，同时也决定是脑干和脑部1cm3体积的最大剂量。这些剂量结果与听觉、神经认知、眼科及内分泌的结果进行比较，来识别放射相关的副作用。
结果：诊断确认后随访时间的中位数是3.5年；初始和重复照射治疗的年龄中位数分别为4.6和6.7年。所有患者接受质子放射治疗剂量的中位数为55.8Gy（45至60Gy相对生物学效应）。在治疗过程中，患者进行了局部再程放疗（N=7）或脑脊髓轴（N=5）中位肿瘤剂量40Gy（RBE）（20至54Gy相对生物学效应）。从第二个放射治疗疗程的最后一天算起无进展生存期的中位数为22.7个月。没有病人出现需要治疗的中枢神经系统坏死情况。在对患者的评估当中，11人没有形成与辐射相关的高级别听力损失，10人未出现视觉通路的损伤，4人在再照射前后的智商测评中出现明显变化。11例可评估的患者中，4（36.4%）出现继发甲状腺功能减退，1（9.1%）出现生长激素缺乏症。
结论：质子治疗后的复发性脑肿瘤的再次放射治疗可能在儿童人群中进行，这过程中可能受到短期和长期的副作用。
关键词：再程放疗；复发脑肿瘤；小儿科；质子；调强放疗；剂量学；副反应
引言
儿童原发性脑肿瘤的复发率达到20%-70%[1]。治疗后生存率仍然不佳[2]；因此，再次放射治疗的使用越来越多，并表现出有良好的治疗结果[1-5]。再次放射治疗的风险包括中枢神经系统（CNS）坏死，认知能力的下降及颅神经损害。颅内重要组织结构对射线重复照射的耐受性不高。以前的研究通常使用处方剂量以指导治疗计划，但现代适形技术允许避免正常结构的同时提供治疗剂量到肿瘤靶点部位。因此，重要结构的剂量可能少于给定的处方剂量。
质子治疗越来越多地用于小儿脑肿瘤的治疗[6]。基于光子经验的剂量体积约束用于指导治疗计划，但越来越多的证据表明，光子和质子对儿童的大脑，特别是脑干的影响，可能不等同[7]。初始质子治疗仍然不清楚后，在再次放射治疗中应予以考虑这些差异。
考虑到首次放射治疗时采用大剂量治疗的情况，我们在使用适形的剂量，考虑辐射在第一个疗程治疗高剂量体积，我们在选择患者进行再次放疗时采用适形剂量进行放疗。这种技术允许给靶目标以最大剂量的同时尽可能的保护邻近器官组织免于照射的风险。光子，电子和质子治疗已被单独使用或组合使用，以达到对每个病人治疗的最佳剂量值。
为了探索再次放射治疗的疗效，我们回顾性研究了初始接受质子治疗后，再次接受第二次放射治疗的12例小儿脑部肿瘤的临床剂量学记录。
材料与方法
病人的选择和资料的收集
在我们的机构接受质子治疗的几乎所有的患者都参加了一个前瞻性的注册登记，这是由审查委员会批准的注册登记。所有患者在注册登记时签署知情同意书。对该注册表要进行审查，以确定原发性脑肿瘤患者接受了初次的质子治疗和患者在再次治疗中能接受任何形式的放射治疗。患者在两个疗程中要有详细的剂量学数据资料，包括了年7月至年5月间接受再次放射治疗病人的剂量数据。所有患者均进行了再次放射治疗前的多学科评价。12例病人入选研究标准，且他们在初次进行放射治疗时年龄小于18岁。
对这些患者的人口学、肿瘤类型及治疗结果等资料进行了审查。初始诊断时的年龄。从手术记录和影像学资料中获得病人手术切除的范围。全部切除术被定义为没有任何证据的残余肿瘤成像或外科医生的术中没有任何肿瘤残留的迹象。次全切除术认为几乎没有残留组织保留。肿瘤位置在幕上或幕下。肿瘤进展的日期和位置通过影像学分析来确定。进展时间为从放射治疗的最后一天至进展的第一个日期的时间间隔。
急性和慢性副反应按照采用美国国家癌症研究所的常见术语标准中不良事件进行评估，4.0版[8]。在再次放射治疗前后收集内分泌，听力，眼和神经认知测试等资料。相比之下，评估分3个时间段进行：（1）在初始放射治疗前，（2）前后放射治疗之间和（3）再次放射治疗后。如果一个病人在一个时间段内有多个评估，则该时间段的评估平均值作为报告的结果。耳毒性按照布洛克耳毒性分级量表[9，10]进行评分。如果在右耳和左耳之间的听力损失是不对称的，则记录听力损失最多的耳朵的得分。在后续得到的脑和脊柱的磁共振图像可能出现的坏死，这是根据患者的临床情况、放疗后的影像学改变的时间和性质，以及需要对症干预的情况进行评分的。
放射治疗技术
对于第一个（RT1）和第二（RT2）放射治疗过程，肿瘤靶体积（GTV）的确定是基于术前、术后影像学分析及外科医生的印象完成。临床靶体积对每个组织和靶体积有适当的定义。对于RT2，临床靶体积治疗是在治疗放射肿瘤学家酌情修改以说明在RT1治疗中的高剂量体积。用光子治疗的患者，计划靶体积比临床靶体积范围多3至5mm。如[11]所述计算了质子治疗的不确定性边距。Giebeler等[11]用被动散射质子治疗为患者进行了全脑脊髓照射治疗。文献[12]描述了用调强放射治疗（IMRT）和电子射线进行改性的全脊髓放射治疗。
剂量学
对RT1和RT2治疗过程中的辐射剂量分布进行独立分析。Eclipse的治疗计划系统（瓦里安，盐湖城，犹他州），版本8.1和8.9，用于计算所有质子治疗计划。对于光子和电子疗法DE治疗计划用品尼高治疗计划3（飞利浦，马萨诸塞州安多弗），8.0和9.0版本计算。
生成含RT1和RT2累积剂量的复合剂量分布。变形图像配准用于规划来自于RT1到RT2的计算机断层扫描（CT）数据寄存器[13]。然后，从图像登记所得到的变形矢量场被用来从RT1剂量分布转移到RT2的规划的CT数据集。RT1的变形剂量加入到RT2的剂量可产生用于分析的复合计划（RT1+RT2）。
收集了RT1，RT2及复合治疗计划的剂量学数据，其中包括了视交叉，视神经，耳蜗，垂体，脊髓，脑干和未受累脑等组织0.03cm3体积的最大剂量。每放射治疗肿瘤组协议选择0.03cm3表示最大点剂量的体积[14]。在对RT2进行放疗计划CT数据资料制作时，未受累脑的剂量值是通过脑部的总剂量值减去视交叉、视神经、脑干及GTV2剂量值后计算得到。健侧脑组织和脑干的1cm3体积的最大剂量也被计算在内。
如果调强放射治疗（IMRT）和质子治疗在某一疗程中同时使用过，则分别计算各自的剂量分布和报告二者的剂量总和值。生物相对效益（RBE）为1.1是用于钴-60等效剂量转化光子剂量到质子剂量的[15]。
为了比较治疗方案，线性二次模型被用来计算生物等效剂量(BED)。
根据：
其中：d=分割剂量[Gy(RBE)]；n=分割次数；nd=D=总剂量[Gy(RBE)]；α/β=组织修复能力[16]；α/β=2作为脑部迟发性副作用的度量标准[17,18].如果两个不同剂量用于同一疗程的治疗，则分别计算每一个BED的值，且报告总的剂量值。初始放射治疗的BED值加上再次放射治疗的剂量值之和为总的BED值。
BED总=BEDRT1+BEDRT2
相比较而言，BED总的标准化值是2Gy（RBE)，报告出的标准化的总剂量值是NTD2.NDT2是BED和相对效应(RE）的比值，其中：
RE=(1+d/[α/β]）,d=2Gy，α/β=2
即：NDT2=BED/2
统计分析
配对t检验用于比较初始及进展时的治疗和再照射治疗前后的神经认知评估之间的差异。Wilcoxon配对符号秩和检验用来检验NDT2值与脑、脑干及GTV2的0.03cm3体积处最大剂量的差异的比较。使用生存分析法Kaplan-Meier方法来计算无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[19]。
结果
病人特征描述
病人的特定的治疗特点如表1所示。确诊时的年龄中位数为4.4岁（0.6至8.5岁）。4例髓母细胞瘤，2例原始神经外胚层肿瘤，2例间变性室管膜瘤，生殖细胞瘤、未分类肉瘤、软骨肉瘤、非典型畸胎瘤样横纹肌样瘤各有1例。7例（58.3％）病人的病灶主要位于幕上位置。在进行RT1治疗之前，8例行完全切除术，3例有STR，仅1例做了活检。
初次放射治疗(RT1)
初次放射治疗时（RT1)时，年龄中位数是4.6岁（1.7至8.6岁）。给予的处方剂量在表1中所示。5例病人接受脑脊髓放射治疗(CSI)并升压，6例病人接受脑局部放射治疗，1例病人接受全脑室放射治疗后并升压。脑瘤和全脊髓放射治疗的中位剂量值分别是55.8Gy（RBE）（45至60Gy[RBE]）和23.4Gy（RBE）（23.4至36Gy[RBE]），每次治疗的剂量中位数为1.8Gy（RBE）/次（1.8至2Gy[RBE]/次）。2号患者患有生殖细胞瘤，且脑室系统已经接受了30.6Gy（RBE）的剂量值，随后病灶部位剂量加大到45Gy（RBE）。四例患者（编号8，10，11，和12）在接受RT1全身性治疗之前，2名患者在RT1治疗期间接受了化疗，分别是长春新碱（6号）或替莫唑胺（7号）。
表1病人和一般的射线特征
缩写:3DCRT,三维适形放疗；AT/RT,非典型畸胎样横纹肌样瘤;AWD,带瘤生存；Bx，活检；CSI,脑脊髓放射治疗；F，女性；GTR,全切除；Gy(RBE),钴等效射线；IMRT,调强放射治疗；IT,幕下；M，男性；NED,没有疾病的证据；NTD2，归一化总剂量；PNET，原始神经外胚层肿瘤；RBE,相对生物性效应，RT1，第一次照射过程；RT2,第二次照射过程；ST,幕上；STR,次全切除术。
a，在RT1治疗过程未能扩大体积；
b，全心室容积给予30.6Gy(RBE)的照射量治疗后接着给原发部位的剂量增加到45Gy(RBE);
c,未在RT1范围之外；
d，IMRT治疗脑部疾病；电子治疗脊柱疾病；
e，脊柱治疗失败；
f，6MV光子治疗脑部相对横向范围疾病；6MV光子治疗脊柱疾病；
g,未在RT1扩大体积的范围之外；
h，未在RT1边缘；
i,用IMRT进行脑脊髓放疗，用电子进行脊柱脊髓放疗，促进脑部疾病的质子治疗。
CPTN特约编译：王孝娃
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